Клетки-спасатели

Лечить детей – огромная ответственность, особенно когда речь идет о жизни ребенка. Люди, которые вырывают малышей из лап смерти, – почти боги. Именно такие врачи работают в Университетской детской больнице Цюриха – одном из лучших в мире педиатрических центров. О том, как удается победить такое страшное заболевание, как септический гранулематоз, – в интервью с доктором Матиасом Хаури-Холем.

– Доктор Хаури-Холь, ваше отделение специализируется на трансплантации стволовых клеток. При каких заболеваниях этот метод особенно эффективен?

– Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГК) используется в лечении большого числа генетических или онкологических заболеваний. Хотя изначально метод был направлен на гематологические опухолевые заболевания (такие как лейкемия), для которых не подходило традиционное лечение. Но получилось так, что с его помощью стало возможным вылечить довольно много других заболеваний: первичные иммунодефициты, апластическую анемию, метаболические заболевания.

Мы сосредоточили внимание на лечении хронической гранулематозной болезни (ХГБ), наследственного первичного иммунодефицита. Обычно у больных наблюдается нормальное количество нейтрофильных гранулоцитов с нарушенной функцией. Это особый тип клеток крови, специализирующихся на быстрой ликвидации бактерий и грибов. В результате для наших пациентов эти патогены могут представлять угрозу жизни, причем диагностируются они только после тяжелых заболеваний – одного или нескольких.

В случае обострения требуется своевременное противомикробное лечение. Кроме того, пациенты часто страдают от воспалительных процессов, в частности в кишечнике. В любом случае потребуются противовоспалительные препараты. Пациентам придется изменить свой образ жизни, чтобы свести к минимуму воздействие грибковых патогенов из окружающей среды. Более того, им необходима пожизненная противомикробная профилактика. Несмотря на эти меры, ожидаемая продолжительность жизни ограничена – из-за восприимчивости к инвазивным инфекциям. Поэтому единственным способом лечения в наше время является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

– Насколько это редкое заболевание?

– Оно встречается примерно у одного из 200–500 тысяч человек. Дело в том, что такие болезни, как ХГБ, могут вызывать сложности при диагностике. Они требуют высокого уровня внимания, поэтому часто остаются не замеченными врачами.

– В чем суть лечения стволовыми клетками?

– Кровь состоит из разнообразных, высокоспециализированных типов клеток. Красные – переносят кислород по всему телу, тромбоциты ответственны за коагуляцию, фагоциты (такие как нейтрофильные гранулоциты) быстро удаляют бактерии и грибы, клетки Т и В борются с вирусными заболеваниями…

Генетические заболевания влияют только на один конкретный тип клеток. Но в течение жизни человека любые клетки генерируются из группы гемопоэтических стволовых клеток, находящихся в костном мозге. Невозможно (по крайней мере сейчас) заменить определенный тип клеток на долгий период времени. Лечение требует замены гемопоэтической системы пациента при помощи стволовых клеток, полученных от здорового донора. Со временем донорские клетки заменят клетки крови пациента и создадут здоровую среду.

Но надо сделать так, чтобы иммунные клетки пациента и клетки донора стали совместимыми. В противном случае могут возникнуть серьезные осложнения, такие как отторжение или иммунная реакция, известная также как реакция «трансплантат против хозяина».

– В борьбе с какими еще заболеваниями помогает трансплантация стволовых клеток?

– В нашем отделе примерно 40 процентов из тех, кому сделали ТГК, страдают от онкологических заболеваний, прежде всего лейкемии. Остальные – пациенты с гематологическими заболеваниями (такими как апластическая анемия или нарушение функций эритроцитов – например, серповидно-клеточная анемия) и первичный иммунодефицит (в частности ХГБ). У меньшей части – метаболические нарушения, которые можно вылечить, используя ТГК.

– Каков возраст ваших пациентов?

– В педиатрическом отделении мы лечим детей в возрасте от нескольких месяцев до 16 лет. Чтобы увеличить продолжительность и качество жизни этой возрастной категории, требуется индивидуальное медицинское обслуживание и специализированный уход.

– В чем состоит подготовка к трансплантации?

– Чтобы донорские стволовые клетки развивались в костном мозге пациента, собственные клетки костного мозга ребенка должны быть изъяты путем предварительной обработки, называемой кондиционирование. При незлокачественных заболеваниях, таких как ХГБ, кондиционирование должно быть достаточно сильным для эффективного удаления гемотопоэза хозяина, однако процесс должен быть достаточно мягким, чтобы положительно влиять на жизненно важные органы. Мы разработали режим кондиционирования (кондиционирование уменьшенной интенсивности), который является одновременно высокоэффективным и хорошо переносимым при незлокачественных заболеваниях – весь процесс занимает семьвосемь дней. Трансплантация донорских гемопоэтических клеток осуществляется путем внутривенного вливания. Через кровоток они попадают в пустые ячейки костного мозга и в течение двух-четырех недель продуцируют клетки крови.

Использование кондиционирования уменьшенной интенсивности смягчает или предотвращает краткосрочные и долгосрочные побочные эффекты. После трансплантации стволовых клеток врачи четыре-шесть месяцев ведут тщательное наблюдение за детьми.

– Какие побочные эффекты возможны при лечении и как вы с ними справляетесь?

– Сразу после трансплантации могут проявиться общие побочные эффекты: мукозит (воспаление слизистой оболочки ЖКТ), который зачастую трудно протекает у детей с тяжелой формой онкологических заболеваний. Кроме того, патогены могут проникать в организм через пораженную слизистую оболочку, приводя к системным инфекциям. Вирусы, неактивные в течение многих лет, могут быть опасны во время фазы тяжелой иммуносупрессии. В редких случаях остаточные иммунные клетки хозяина устанавливают иммунный ответ на донорские клетки и отвергают трансплантат. С другой стороны, донорские иммунные клетки могут реагировать на ткани хозяина (реакция «трансплантат против хозяина»). На этом этапе необходима оперативная диагностика состояния и соответствующее лечение.

Долгосрочные осложнения, возникающие после высокодозной химиотерапии или облучения, могут включать плохой рост, дисфункцию сердца или легких, вторичные опухоли и бесплодие.

Некоторые из препаратов, используемых для кондиционирования, у разных пациентов метаболизируются с переменной скоростью. Таким образом, важно в каждом отдельном случае адаптировать дозу, чтобы избежать чрезмерной или недостаточной обработки, что может привести к более серьезным побочным эффектам или потере трансплантата.

– Обращаются ли к вам пациенты из других стран?

– Отделение педиатрической трансплантации стволовых клеток является крупнейшим в своем роде в Швейцарии. Мы выполняем 30–40 трансплантаций ежегодно. Конечно, принимаем прежде всего швейцарцев – это наша обязанность. Но поскольку мы известны своим опытом лечения пациентов с ХГБ, получаем рефералы для ТГК из других центров (например, России, Словении, Саудовской Аравии, Германии, Франции) и запросы на консультацию по стандартному лечению детей с ХГБ.

– Когда к вам поступает больной ребенок, с чего вы начинаете лечение?

– Во время первых консультаций мы рассматриваем историю болезни (инфекционные и воспалительные осложнения, рост и развитие, лекарства, превентивные меры, психосоциальные проблемы…). На улучшение состояния детей направлены следующие шаги: лечение продолжающегося воспаления или инфекции, адаптация назначенного ранее профилактического лечения, инструктирование родителей и самих пациентов, снижение риска заражения патогенами из окружающей среды. Поскольку ТГК в настоящее время единственный способ лечения, мы проводим поиск кровных (в основном, братьев и сестер) или некровных доноров.

– Существует ли мировая база доноров?

– Во многих реестрах по всему миру зарегистрировано около 25 миллионов добровольцев. С согласия родителей пациент регистрируется в швейцарском реестре и, с учетом информации про гистосовместимость, осуществляет поиск по всем базам. С таким большим количеством добровольцев-доноров вероятность найти подходящего донора огромна – 70–80 процентов.

– А оставшиеся двадцать остаются без донора?

– Иногда поиск бывает очень трудным и даже безуспешным. В таких случаях одним из доноров может выступать родитель. Новые изменения в системе кондиционирования и операций с трансплантатом, включая и те, которые мы сами проводим, резко снизили случаи осложнений (в основном, отторжение трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина»).

– Что происходит дальше – после того, как нашли донора?

– Примерно за 10 дней до запланированной трансплантации пациента госпитализируют. Сначала устанавливается центральная венозная линия доступа. Затем пациент получает условную химиотерапию, которая обычно занимает не более восьми дней. Во время кондиционирования и через четыре-шесть недель после трансплантации ребенок остается в комнате с фильтрованным воздухом. Эти и другие строгие превентивные меры помогают предотвратить инфекционные осложнения в то время, когда он сильно ослаблен.

Если в течение 10–14 дней у пациента не обнаруживаются признаки бактериальной или вирусной инфекции, он быстро идет на поправку. В это время в крови уже появились донорские клетки и фагоциты достигли нужного уровня, чтобы обеспечить первую линию защиты от бактерий и грибков. Когда производство тромбоцитов и эритроцитов будет достаточно стабильным, пациент сможет покинуть защитную среду. Тем не менее на протяжении четырех-пяти месяцев ему еще будут нужны иммунодепрессанты. Это необходимые меры предосторожности, в числе которых и посещения нашей амбулаторной клиники для проверки инфекционных или иммунологических осложнений. Все прививки, которые делались до болезни, необходимо будет повторить.

– Какие случаи из вашей практики вам особенно запомнились?

– В одной семье из-за тяжелой бактериальной инфекции (предположительно – нераспознанной ХГБ) умер первенец. Позже у второго ребенка после повторных тяжелых инфекций и продолжающейся воспалительной болезни кишечника диагностировали ХГБ. В настоящее время их девочке планируется провести трансплантацию. Надеюсь, нам удастся спасти ребенка.

Матиас Хаури-Холь

Доктор медицины. Врач-трансплантолог и руководитель исследования в отделении трансплантации стволовых клеток в Университетской детской больнице Цюриха. В 2002 г. окончил Медицинскую школу Базельского университета, в 2008-м получил степень доктора естественных наук в области биомедицинских исследований и иммунобиологии. Является сертифицированным врачом-педиатром и членом Швейцарского общества педиатрии. Исследования доктора Хаури-Холя направлены на улучшение переносимости трансплантации и восстановление иммунной системы после трансплантации стволовых клеток, а также на предотвращение побочных эффектов, связанных с кондиционированием.

Профессор Тайфун Гюнгор, руководитель Отделения трансплантации стволовых клеток Университетской детской больницы Цюриха.

– Профессор Тайфун Гюнгор, каковы основные задачи вашего отделения?

– Главное – гарантировать трансплантацию стволовых клеток на национальном уровне для лечения онкологических и иных заболеваний. За последние 25 лет мы накопили обширный опыт, в частности, в лечении хронической гранулематозной болезни. Дети c этим редким диагнозом направляются к нам из других клиник в Швейцарии и изза рубежа. Благодаря чему мы получили обширный опыт в трансплантации стволовых клеток для лечения ХГБ. К счастью, это заболевание редкое, таких пациентов мало. Детям с ХГБ мы делаем примерно пять–шесть трансплантаций в год.

– Вами накоплен уникальный опыт, к которому обращаются специалисты из многих стран мира. Темы научно-исследовательской работы касаются только этой области?

– Режим кондиционирования, который мы разработали для лечения хронической гранулематозной болезни, может быть применен к другим заболеваниям – например, к различным иммунодефицитам и расстройствам крови (например, серповидноклеточной анемии или бета-талассемии). На сегодняшний день известно более 300 разновидностей иммунодефицита. Я уверен, что трансплантация гемопоэтических стволовых клеток эффективна во многих случаях.

– А могут ли с этими заболеваниями успешно бороться в онкологических центрах?

– Онкоцентры, в целом, имеют большой опыт в лечении агрессивных опухолей. Тем не менее онкологические заболевания требуют более дифференцированного подхода для предотвращения излишне жесткой кондиционной терапии пациента.

– Я понимаю, что предела совершенству нет, но тем не менее – расскажите о своих дальнейших планах в этой области. С методиками будут работать дальше, улучшать их, делать более безопасными?

– Безусловно, работа в этом направлении идет. Мы стремимся к дальнейшему снижению рисков, минимизации осложнений и потерь. К сожалению, многие факторы влияют на результат, включая донора. Например, трансплантации донорских клеток от братьев и сестер показывают очень благоприятный исход с выживаемостью без осложнений примерно 95 процентов. Но у нас в планах еще много исследований, для того чтобы улучшить результат!

– Вы сотрудничаете с коллегами из других стран?

– С момента первых трансплантаций в 1991 году в нашем центре побывало много врачей из центров трансплантации в Англии, Франции, Германии, США, Австралии и Южной Америке.

– Как думаете, почему именно ваше отделение стало ведущим в данной области?

– Причина проста: мы заранее сосредоточились на одной конкретной болезни и начали проводить исследования в этой области. Что и позволило получать отличные результаты.